胆汁酸（Bile acids， BAs）是由胆固醇经肝脏合成的类固醇物资，能与血浆卵白结归并干与体轮回，进而散播到全身各器官（如肠说念、大脑、腹黑等）。早在2008年贾伟教学即在Nature Reviews Drug Discovery上发表前瞻性的综述【1】，提议肠说念菌群是痴肥、糖尿病、消化说念肿瘤及神经退行性疾病的侵犯靶点。2017年，贾伟教学盘问团队在外洋学术期刊Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology上发表综述【2】，系统先容了胆汁酸和肠说念菌之间的互相作用以及抵消化说念肿瘤发生的影响，提议消化说念的炎症和癌症发生不错通过移动肠说念菌、移动胆汁酸的合成及转运从而达到肠肝轮回中胆汁酸的均衡以及诞生FXR信号因子等机制来灵验的驱散。2019年，贾伟教学与上海中医药大学李后开盘问员，好意思国杜克大学脑科学盘问院的Rima KaddurahDaouk教学荟萃在Medicinal Research Reviews对阿尔茨海默病与肝性脑病发病中的肠说念菌群芜乱、外周与核心胆汁酸、胆固醇代谢非常等共性机制进行了透露【3】999abcd，提议了'肠说念菌群-胆汁酸-脑'关系轴可能是AD/肝性脑病发病及侵犯靶标的假说。2020年，贾伟教学盘问团队在Protein&Cell综述深度转头了BAs合成道路（尤其是替代道路）的最新盘问进展【4】，替代合成通路中产生的非-12-OH BAs和羟化固醇将激活各组织中多个核和膜受体介导的信号通路，指出非12-OH BAs将最终移动痴肥、T2DM、NAFLD、NASH、肝癌等疾病进展，同期接洽了BA替代合成道路在诊疗代谢性疾病中的远景。综上，贾伟教学盘问团队针对胆汁酸对痴肥、糖尿病、消化说念肿瘤及阿兹海默等神经退行性疾病等多个范畴进行了深度的重磅盘问与综述转头。

2023年8月，贾伟/郑晓皎教学团队在SCIENCE CHINA Life Sciences上发表了题为“Bile acid signaling in the regulation of whole body metabolic and immunological homeostasis”的综述著述，系统转头了胆汁酸在全身各个器官的代谢和免疫稳态调控中的作用，为基于胆汁酸的疾病靶向诊疗指明了将来的盘问主义【5】。

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胆汁酸在养分继承中起着至关伏击的作用，并算作脂质、葡萄糖代谢和免疫稳态的舛错移动剂。BAs通过肠肝轮回被合成、代谢、再继承，一部分干与血管轮回并全要素布。在肠肝轮回中，胆汁酸浓度较高，其在养分继承、代谢移动和能量稳态保管方面领路伏击作用。除肝肠外的其他器官中，自然胆汁酸浓度极低，但在代谢和免疫稳态调控方面演出舛错的信号分子变装。本文综述BAs介导的代谢和免疫移动的全身效应，包括大脑、腹黑、肝脏、肠说念、眼睛、皮肤、脂肪组织和肌肉。

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在大大批组织中，BAs算作具有自分泌、旁分泌或内分泌功能的信号分子，在全身范围内领路代谢和免疫移动作用。BAs径直通过BA转运体运输并与核BA受体互相作用，或与细胞名义受体G卵白偶联受体(GPCR)结合，触发多样第二信使的产生。BAs还通过其指引的肠肝激素、成纤维细胞孕育因子或细胞因子辗转与细胞互相作用。

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图1. 胆汁酸算作具有旁分泌和内分泌功能的信号分子移动全身代谢和免疫

胆汁酸的肝外合成

据报说念，肝脏是主要抒发低级BA合成酶的器官，如细胞色素P450 7A1 (CYP7A1)、CYP8B1、CYP27A1、CYP7B1等至少17种肝酶。此外，肠说念细菌还通过解偶联和7α-去羟基化等化学修饰，将低级BAs升沉为次级BAs。尚不显明肝肠外的其他器官能否从新合成胆汁酸，但有把柄标明大脑、肾上腺、巨噬细胞等可能参与胆汁酸的替代合成道路。举例，胆固醇可通过肾上腺和巨噬细胞中的CYP27A1或大脑中的CYP46A1和CYP39A1生成羟固醇。羟固醇不仅不错算作肝脏内合成低级胆汁酸的底物，况兼如同胆汁酸在胆固醇代谢中演出伏击的信号分子变装。因此，充分结合胆汁酸在不同组织器官中的合成、代谢和信号传导，对于结束临床升沉具关联键兴味。

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图2. 肠肝系统、大脑和肾上腺王人参与BAs合成

胆汁酸移动糖脂、能量代谢

在肠肝及肝外组织中，胆汁酸通过FXR、TGR5、PXR、VDR、SP1PR2、RORγt等受体移动代谢和免疫并保管全身稳态。如BAs通过FXR或表皮孕育因子受体(EGFR)传递信号，激活糖原合成酶的主要移动因子糖原合成酶激酶3 (GSK3)，加多肝糖原的生成和储存，从而镌汰血糖水平。贾伟教学团队此前盘问标明，回肠中猪胆酸类（HCAs）不错同期激活TGR5和防止FXR，促进肠说念GLP-1的合成和分泌，镌汰血糖【6】。

BAs在移动甘油三酯（TG）和胆固醇代谢中起舛错作用。它们以FXR小异二聚体伴侣(SHP)依赖的方式，通过防止脂肪酸和TG合成的主要移动因子来防止脂肪生成。FXR激活还通过移动载脂卵白CII (ApoCII)、ApoCIII和极低密度脂卵白(VLDL)受体的抒发，促进TG水解并匡助TG从血清中断根。BAs还移动脂质代谢的其他舛错移动因子如过氧化物酶体增殖物激活受体α (PPARα)和丙酮酸脱氢酶激酶4(PDK4)。贾伟教学团队也发现防止肠说念FXR导致肝脏合成和粪便排泄BAs加多，从而灵验镌汰血液和肝脏中的胆固醇水平【7】。另外999abcd，BAs还不错激活TGR5 -cAMP-卵白激酶A (PKA)通路，移动能量耗尽。

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图3. 胆汁酸信号通路对肝肠代谢-免疫的调控作用

胆汁酸移动先天和相宜性免疫

BAs通过与多样免疫细胞的互相作用和移动细胞因子产生影响免疫系统。先天免疫细胞抒发BA受体促进细胞因子产生或影响原代相宜性免疫细胞的分化，相宜性免疫细胞中BA受体的激活会产生促炎或抗炎反映。BAs与免疫系统的互相作用在越来越受到全身BAs信号盘问的顺心。

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FXR在单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞(DCs)和自然杀伤T细胞(NKT) 等多种免疫细胞中抒发。单核细胞和巨噬细胞中FXR的激活不错防止toll样受体9 (TLR9)依赖性的促炎反映；此外，FXR可移动肠说念DCs从分化簇单核细胞到熟习DCs的分化；NKT细胞中FXR的激活可防止骨桥卵白、白细胞介素-1β(IL-1β)和干扰素-γ(IFN-γ)的产生。

另外，免疫细胞中TGR5受体通过信号转导和转录激活因子1(STAT1)依赖机制防止促炎NF-κB信号通路，减少促炎细胞因子IL-6， IL-8， TNF-α的产生。TGR5还通过镌汰M1巨噬细胞中TNF、IFN-γ、IL-6和IL-1β的分泌，促进M2巨噬细胞分化，从而移动经典活化M1巨噬细胞和轮流活化M2巨噬细胞的分化。

次级BAs如石胆酸(LCA)及繁衍物3-oxoLCA、isoalloLCA和isoDCA在移动CD4+T细胞分化，尽头是Th17和Treg分化中起舛错作用。

BAs的免疫移动作用也可进行肝脏肿瘤孕育的监测，低级和次级BAs的比例失调与肝癌的发生关联。据报说念，次级BAs防止Cys-X-Cys趋化因子配体16(CXCL16)的抒发，导致肝脏NKT细胞的聚积减少，而肝脏NKT细胞中的CXCR6在抗原刺激下加多IFN-γ的产生可防止肿瘤孕育。因此，通畴昔羟基化活性移动肠说念菌群保管BAs的均衡是有远景的癌症诊疗战略。

胆汁酸和肠肝轴

肝脏和肠说念是BA作用的主要部位。FXR受体通过防止肝细胞中CYP7A1和CYP8B1的转录来移动BA的合成，驱散BAs和磷脂干与胆汁，还通过ASBT、有机溶质转运卵白α(OSTα)和OSTβ移动肝脏和肠细胞对BAs的摄取。此外，肠细胞中FXR的激活促进FGF15/19激素的开释，进而通过ERK信号通路防止肝脏中BAs的产生。肝脏中BAs-FXR信号通路移动脂肪生成、糖异生、糖原合成和胰岛素明锐性等多样代谢历程。BA-肝脏代谢互相作用的失调与非乙醇性脂肪性肝病(NAFLD)和肝癌(HCC)进展关联，激活肝脏FXR是诊疗非乙醇性脂肪性肝炎(NASH)的潜在技能。

在小肠中，肠说念菌群产生的胆盐水解酶（BSH）可将结合型BAs代谢为非结合型BAs。当肠说念BSH活性受到防止，结合型BAs水平升高，防止肠说念FXR和卑劣FGF15/19成纤维细胞孕育因子受体4 (FGFR4)信号传导，导致经典和替代BAs合成道路的舛错肝脏基因上调。同期，肝脏中CDCA生成加多，促进肝脏FXR-SHP信号通路，防止经典道路的BAs合成酶CYP8B1。最终，肠说念FXR-FGF15信号和肝脏FXR-SHP信号的共同作用导致肝脏CYP7B1抒发加多，胆固醇水平镌汰，粪便BAs排泄加多，从而改善NAFLD病理生理。

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图4. 茶褐素通过BA-肝脏代谢镌汰胆固醇水平（图源：Huang et al.， 2019).）

胆汁酸与大脑

盘问浮现，血液、脑脊液(CSF)和大脑中BAs的水暖和构成在神经系和脑部疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁、肝性脑病）中发生改造。

险些统共的BA受体如TGR5、FXR、LXR、PXR、VDR和S1PR2王人在大脑中抒发，主要在大脑皮层、海马和下丘脑区域。TGR5属于神经类固醇受体，TGR5内源性兴盛剂TUDCA或UDCA和半合成BA INT777通过与TGR5结合，导致小胶质细胞内cAMP水平升高，从而透深远神经保护和抗炎作用。FXR具有更强的促炎作用，而算作TGR5兴盛剂的TUDCA和UDCA亦然FXR拮抗剂。因此，这些BAs在大脑中的故意作用或因其同期调控TGR5和FXR，深入结合不同BA受体之间复杂互相作用，有助于通过特异性激活或防止某些受体靶向诊疗神经系统疾病。

另外，BAs不错促进肠L细胞和胰腺α细胞中GLP-1和肽YY (PYY)等激素的开释从而影响大脑，通过体轮回或迷跑神经信号传导与大脑信号互相作用。本盘问团队此前发现，肠L细胞中HCA通过TGR5-cAMP信号传导促进GLP-1分泌，或通过FXR移动胰高血糖素原基因转录指引GLP-1产生；FGF15/19也到达大脑并驱散核心代谢行径如减少食品耗尽和移动葡萄糖稳态。综上，通过BA-TGR5/FXR轴激活肠说念、肝脏和神经元激素的信号通路网罗，变成了全身代谢的系统性移动机制。

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图5. 胆汁酸信号通路对全身器官的代谢-免疫的调控作用

胆汁酸移动腹黑功能

心血管组织中可抒发如TGR5、FXR和PXR等BAs受体，空心血清总BAs水平与冠心病(CHD)严重进度密切辩论。临床盘问标明冠状动脉粥样硬化疾病患者BA的产生和轮回减少，导致血清胆固醇水平升高，加快动脉粥样硬化病变的发展，CHD患者比健康东说念主的BA粪便排泄水平较高。通过开释BA到结肠促进BA的产生或激活FXR，可加快胆固醇代谢和断根，并防止动脉粥样硬化，BAs还可通过TGR5移动腹黑的传导和消弱功能。

胆汁酸影响胰岛素分泌

在胰腺中，BAs径直或辗转地促进胰岛素开释。TGR5和FXR均由胰腺细胞抒发，胰腺β细胞中的BA-TGR5和BA-FXR信号通路促进葡萄糖刺激的胰岛素分泌，胰腺α细胞可通过胆汁酸-TGR5-GLP-1促进β细胞的旁分泌作用以刺激胰岛素分泌。此外，肠说念内分泌细胞抒发的FXR和TGR5促进肠促激素分泌，通过作用于胰腺β细胞移动胰岛素分泌。

胆汁酸影响脂肪组织和肌肉能量耗尽

脂肪组织抒发FXR和TGR5两种BAs受体，有助于保管健康的脂质和葡萄糖水平。FXR通过加多PPAR活性和阻断Wnt/b-catenin通路，促进脂肪细胞分化，在驱散成骨细胞/脂肪细胞均衡中起作用。BA通过FXR移动白色脂肪组织和骨骼肌的外周胰岛素明锐性。褐色脂肪组织(BAT)和肌肉中的TGR5可能影响白色脂肪功能，CCAAT/增强子结合卵白β (C/EBPβ)依赖性防止巨噬细胞浸润到白色脂肪组织和加多能量耗尽。因此，TGR5被觉得是一个诊疗痴肥的潜在靶点。

胆汁酸与皮肤炎症

血脂非常是脂卵白代谢非常的透露，西方饮食导致皮肤中产生IL-17A的T细胞聚积，导致C-C趋化因子受体6 (CCR6)依赖的牛皮癣样炎症。BA通过促使皮肤中IL-23的抒发诱发银屑病。

TGR5在背根神经节外周神经元中抒发，其激活指引瘙痒神经肽递质的开释，导致急性瘙痒反映。FXR兴盛剂如奥贝胆酸(OCA)，也可激发瘙痒。尽管深入机制尚有待探索，这些盘问浮现了BA代谢、微生物和免疫之间的互相作用及潜在的诊疗价值。

次级胆汁酸移动自己免疫性葡萄膜炎

肠说念微生态失调在自己免疫性葡萄膜炎的免疫稳态中升沉击作用。肠说念BA池的复原可通过减少DC中促炎细胞因子的产生、防止Th1和Th17细胞增殖及IL-17和IFN-γ的分泌来缓解自己免疫性葡萄膜炎。肠说念微生物群产生的次级BAs可激活TGR5来防止东说念主单核细胞源性DC的激活获取灵验诊疗。

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胆汁酸代谢移动临床诊疗

胆汁酸在不同疾病的多种组织移动代谢均衡和免疫，主宰胆汁酸池偏激受体h活性可能是一种全新的诊疗选择。

BA通过反馈机制影响胆汁酸构成和浓度促进胆汁酸肠肝轮回。防止肠说念BA重继承减少轮回BA池，导致FGF19水平镌汰，胆固醇升沉为BA加多，血清胆固醇水平镌汰。UDCA和TUDCA大要促进胆汁分泌，并如故用于临床诊疗。本综述转头了胆汁酸的膜受体和核受体在组织和细胞散播，梳理了辩论自然或合成配体。对于FXR在肝脏和肠说念中激活仍存在争议，或受机体微环境影响。另外，通过粪菌移植、共生菌群传递、基因工程菌等方式可移动肠说念菌群从而影响胆汁酸结构及代谢，为BAs临床诊疗提供新念念路。

小结

本综述转头了发源于肠肝轮回并推广到外周器官的BAs移动的代谢和免疫稳态历程，强调了胆汁酸算作外周组织信号分子的伏击性，并提议肠-肝轴算作潜在药物靶点的不雅点，但基于胆汁酸的肝-肠轴灵验安全的诊疗仍值得进一步盘问。BAs的盘问要点将络续探索BAs在稳态和疾病现象下与其他器官之间复杂的互相作用，开辟基于代谢性、神经精神性、免疫性等繁多疾病的新式药物诊疗样式具有要紧远景。

参考文件

【1】Jia W.， Li H.， Zhao L. et al. Gut microbiota: a potential new territory for drug targeting. Nat Rev Drug Discov 7， 123–129 (2008).

【2】Jia W， Xie G and Jia W. Bile acid–microbiota crosstalk in gastrointestinal inflammation and carcinogenesis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 15， 111–128 (2018).

【3】Jia W， Rajani C， Kaddurah-Daouk R， et al. Expert insights: The potential role of the gut microbiome-bile acid-brain axis in the development and progression of Alzheimer's disease and hepatic encephalopathy. Med Res Rev. 2020 Jul;40(4):1496-1507.

【4】Jia W， Wei M， Rajani C. et al. Targeting the alternative bile acid synthetic pathway for metabolic diseases. Protein Cell 2021， 12(5):411–425

【5】Jia W， Li Y， Cheung K.C.P. et al. Bile acid signaling in the regulation of whole body metabolic and immunological homeostasis. Sci China Life Sci (2023).

【6】Zheng X， Chen T， Jiang R， et al. Hyocholic acid species improve glucose homeostasis through a distinct TGR5 and FXR signaling mechanism. Cell Metab 2021， 33， 791–803.

【7】Huang F， Zheng X， Ma X， et al. Theabrownin from Pu-erh tea attenuates hypercholesterolemia via modulation of gut microbiota and bile acid metabolism. Nat Commun 2019， 10， 4971.

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